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HLA-G : une nouvelle cible thérapeutique anti-cancéreuse


​Pour des patients échappant à l'immunothérapie classique, des chercheurs du CEA-Jacob (Service de recherches en hémato-immunologie) désignent une nouvelle cible pour un traitement par immunothérapie contre le carcinome rénal à cellules claires.
Publié le 24 septembre 2021

Lorsqu'un cancer se développe, certaines cellules immunitaires qui devraient normalement éliminer les cellules tumorales ne remplissent plus leur fonction. Elles sont en effet leurrées par les cellules tumorales qui « bloquent » un checkpoint chargé de les activer. Ainsi par exemple, dans le cas du checkpoint PD1/PDL1, les cellules tumorales expriment une protéine (PDL1) qui inactive un récepteur (PD1) présent à la surface des cellules immunitaires.

Le traitement par immunothérapie de certains cancers cible le checkpoint PD1/PDL1 : des anticorps anti-PD1/anti-PDL1 permettent aux cellules immunitaires d'être activées. Cependant certains patients ne répondent pas à ce traitement. C'est pourquoi les chercheurs s'intéressent à d'autres checkpoints immunitaires.

Des chercheurs du SRHI étudient depuis plusieurs années « l'antigène du complexe majeur d'histocompatibilité » (HLA-G) impliqué dans la tolérance fœto-maternelle. Cette protéine n'est exprimée dans un organisme sain que pendant la grossesse à la surface des cellules placentaires mais elle peut l'être également à la surface de certaines cellules tumorales. Ses effets immunosuppresseurs, déclenchés via son interaction avec les récepteurs ILT2/ILT4 présents à la surface des cellules immunitaires, pourraient expliquer la résistance aux immunothérapies actuelles. De plus, selon une étude précédente du SRHI, l'utilisation d'un anticorps anti-HLA-G dans un modèle préclinique murin permet de restaurer une réponse anti-tumorale.

Les scientifiques ont étudié l'impact de l'expression tumorale de HLA-G sur les lymphocytes T infiltrant la tumeur, chez des patients atteints de carcinome rénal à cellules claires.  Ils montrent que ces lymphocytes exprimant à leur surface la protéine CD8 (lymphocytes T CD8+) ou CD4 (lymphocytes T CD4+) expriment également le récepteur ILT2 avec lequel interagit HLA-G. De façon intéressante, les patients ayant des lymphocytes T CD4+ ILT2+ au sein de la tumeur, en présentent moins en périphérie, témoignant ainsi d'une accumulation préférentielle de ces cellules dans le tissu tumoral. De plus, les lymphocytes T CD4+ ILT2 expriment des marqueurs cytotoxiques habituellement retrouvés chez les lymphocytes T cytotoxiques impliqués dans l'apoptose des cellules cibles. Au contact de la molécule HLA-G, il est démontré que ces lymphocytes perdent leur activité cytolytique, activité restaurée grâce au blocage de l'interaction HLA-G/ILT2.

Il existe donc à l'intérieur de la tumeur un réservoir de cellules immunitaires « tueuses » qu'il reste à « réveiller ».

Cette étude ouvre ainsi la voie à la mise en place d'une nouvelle alternative thérapeutique pour le traitement des tumeurs HLA-G+.


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