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La puissance de l’histologie 3D pour évaluer les médicaments


L’imagerie histologique 3D de cerveaux est un outil de choix pour comprendre la maladie d’Alzheimer mais également pour tester de nouveaux médicaments. Des chercheurs du CEA-I2BM ont développé une méthode prometteuse, éprouvée sur une molécule proposée par les laboratoires Sanofi.

Publié le 22 mai 2016

Comment déterminer l’efficacité potentielle de nouveaux médicaments contre la maladie d’Alzheimer ? Cette maladie est caractérisée par des lésions, les "plaques amyloïdes" qui peuvent apparaître 20 ans avant les signes cliniques de la maladie. Grâce à la reproduction de ces lésions chez le rongeur, les chercheurs peuvent identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à diminuer la charge amyloïde, car à ce jour la maladie d’Alzheimer, extrêmement invalidante, reste incurable et touche de plus en plus de personnes (850 millions de personnes malades en France en 2010).

Une équipe du CEA-I2BM a testé une thérapie innovante développée par les laboratoires Sanofi, grâce à une méthode d'imagerie histologique 3D, plus robuste et exhaustive que les méthodes d'imageries employées jusqu’à présent.

« Nous opérons en deux temps, explique Thierry Delzescaux, chercheur en traitement d’images au CEA-I2BM. La première étape consiste à caractériser la répartition spatiale de la charge amyloïde par un marquage spécifique des plaques dans le cerveau d’un modèle rongeur reproduisant ces lésions. Ensuite, nous observons l’évolution de ces lésions sous l’effet du médicament. Notre équipe a développé une méthode originale qui permet d'observer les modifications se produisant à l’échelle du cerveau entier avec une puissance inégalée grâce à l’utilisation d’atlas numériques. » En effet, la plupart des études précliniques se basent sur l’observation de quelques coupes histologiques, en général 4 à 5 par cerveau, localisées dans les zones principalement touchées par la pathologie, à savoir l’hippocampe et le cortex. « Or, nous avons montré que cela n’est pas suffisant pour évaluer précisément la charge amyloïde car l’ensemble du cerveau est atteint, précise Thierry Delzescaux. Nous produisons plus de 100 coupes histologiques par cerveau sur plusieurs dizaines de sujets et pouvons alors reconstruire en 3D une image globale capable de renseigner beaucoup plus finement sur l’efficacité d’une molécule. Surtout, notre méthode multimodale permet de préciser comment des thérapies modulent divers événements tels que la charge amyloïde ou l'inflammation cérébrale. Enfin, l’obtention de volumes histologiques en 3 dimensions ouvre des possibilités nouvelles pour faire le lien avec des techniques d’imagerie in vivo du cerveau en 3D comme l’IRM haut champ». La difficulté de cette méthode robuste tient dans le nombre gigantesque de données que les scientifiques doivent exploiter. Ainsi, les reconstructions histologiques 3D de cerveaux de rongeurs représentent plusieurs centaines de giga-octets. Les capacités informatiques de MIRCen, où est hébergée l’équipe, permettent encore aujourd'hui d’exploiter les quelques 10 000 coupes histologiques produites pour cette étude. « Mais demain, avec l’augmentation de la résolution des appareils d’imagerie à une échelle cellulaire inférieure au micromètre, ces volumes vont littéralement exploser », prévient le chercheur. Les scientifiques se sont donc regroupés au sein du projet 3D NeuroSecure, financé par le programme Investissements d’Avenir, qui vise à développer une solution collaborative sécurisée pour l’exploitation d’images 3D dédiées à l’innovation thérapeutique. Ce projet est porté par la société Néoxia en collaboration avec plusieurs services de la DRF et plusieurs industriels.

Et la molécule de Sanofi testée par le CEA-I2BM ? « Nos résultats sont concluants, se félicite le chercheur. Combinés à d’autres déjà obtenus, ils ont permis à la firme pharmaceutique de réaliser les premiers essais sur l’Homme ».

Volumes 3D histologiques. (a) Coupe utilisée comme référence spatiale pour la reconstruction des volumes 3D. (b-h) : Reconstruction en 3D des différents volumes histologiques. (c) ME. Vandenberghe, T. Delzescaux et al
 


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